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En 1849, Berthold, profesor de medicina de la Universidad de Gottingen, realizó un excelente experimento con 6 gallos. Dicho experimento fundó las bases de la endocrinología. Se sabía que cuando se castraba a un gallo se modificaba el tamaño de su cresta (disminuía) y de su cola (aumentaba).

Berthold demostró que si a los 6 gallos castrados se les transplantaba en la cavidad abdominal los testículos de otros gallos no castrados, la cresta y la cola recuperaban el tamaño que tenían antes de la castración y, además, los gallos volvían a tener el mismo comportamiento anterior. Berthold dedujo a partir de estos hechos que, como los testículos transplantados en la cavidad abdominal no tenían conexiones nerviosas con el gallo castrado, se podía pensar que debía existir alguna sustancia producida en los testículos transplantados en el abdomen que debía pasar a la sangre del gallo castrado, y transportarse hasta la cresta y hasta la cola para regular su tamaño.
Sin embargo, los resultados del experimento de Berthold fueron cuestionados durantemás de 60 años.

En 1889, un médico francés, Brown-Sequard, observó que cuando se inyectaba, en sí mismo o en animales, extractos de testículo de perro, se producía una mejora del estado general de la salud, de la fuerza muscular, del apetito, de la regulación intestinal y de las facultades mentales. Este experimento, muy poco riguroso y serio desde el punto de vista científico, provocó que algunos cirujanos se enriquecieran administrando inyecciones de extractos acuosos de glicerol de testículos de animales, porque parecía que se había descubierto el elixir de la eterna juventud. Sin embargo, un comité internacional de científicos señaló hacia 1920 que no existían bases científicas que demostrasen los efectos rejuvenecedores de la inyección de los extractos de testículos.

En 1926, Pezard y Caridroit (1926) cortaron dos fragmentos de la cresta de un gallo normal y los transplantaron en la espalda de ese mismo gallo. Los autores encontraron que el tamaño de las crestas transplantadas no se modificada. Sin embargo, cuando las crestas de un gallo normal se transplantaban en la espalda de un gallo castrado, las crestas transplantadas se reducían de tamaño y eran similares a las crestas de los gallos castrados. Estos resultados confirmaban los obtenidos por Berthold 80 años antes, y sugerían que tenía que existir una sustancia que se transportase por la sangre desde los testículos hasta los órganos sexuales secundarios del gallo (la cresta y la cola), donde ejercían su acción. Como en 1905 Starling había denominado con el nombre de “hormonas” a las sustancias que se transportaban por la sangre y excitaban o regulaban diferentes tejidos, Pezard y Caridroit (1926) denominaron “hormona testicular” a la sustancia que se transportaba por la sangre desde los testículos a los órganos sexuales secundarios.

En 1929, Funk y Harrow , basándose en los resultados del trabajo de Pezard y Caridroit, pensaron que si la hormona testicular se transportaba por la sangre para ir a los órganos sexuales secundarios, dicha hormona debería filtrarse por el riñón y aparecer en la orina. Los autores produjeron concentrados de orina (tratando la orina con alcohol, acidificándola, extrayendo cloroformo e hidrolizándola), inyectaron dichos concentrados a los gallos castrados, y encontraron que, al cabo de poco tiempo las crestas de dichos gallos castrados aumentaban de tamaño. Los autores denominaron a esa sustancia de la orina la “hormona masculina”.

En 1931, Butenandt consiguió aislar una sustancia químicamente pura de un extracto de 15.000 litros de orina de policías. El análisis químico de dicha sustancia reveló que contenía un núcleo policíclico muy parecido al núcleo del colesterol, al que estaban ligados un grupo hidroxil y una cetona. El autor denominó a la sustancia “androsterona” (“andro”=masculino, “ster”=esterol, “ona”=cetona).

En 1934 Ruzicka y col, encontraron la relación de la androsterona con el colesterol al sintetizar androsterona a partir del colesterol.

Muy pronto los investigadores se dieron cuenta de que el cuerpo humano produce muchas más sustancias que poseen una actividad muy similar a la de la testosterona. Estas sustancias pertenecen a una misma familia de compuestos que tienen una estructura química bastante parecida a la de la testosterona. Teóricamente, la molécula de testosterona puede producir, por oxidación o por reducción, hasta unas 600 moléculas de su misma familia.

También en 1935, Ruzicka encontró que cuando se sustituía el grupo metil de la posición 17 de la molécula de testosterona por el 17-alpha-hidrógeno, se sintetizaba una sustancia, la 17-alpha -metiltestosterona, que tenía unos efectos biológicos similares a los de la testosterona y era efectiva cuando se tomaba por vía oral en cantidades suficientes.

Hacia el comienzo de los años 30 los investigadores comenzaron a interesarse no solamente por las acciones androgénicas de la nueva hormona, sino que también comenzaron a interesarse por las posibles acciones que dicha hormona podía tener en la síntesis de proteínas o en la restauración de los tejidos en situaciones de déficit anabólico.

En 1935, Kochakian y Murlin encontraron que la administración de extractos de orina de perros machos normales a perros castrados se acompañaba de un balance nitrogenado positivo. Esto sugería que la administración de la hormona masculina aumentaba la retención de nitrógeno en el perro castrado, reflejo probable de un aumento de la síntesis de proteínas y de nuevo tejido. El mismo autor repitió este experimento dos años más tarde, pero suministrando a los perros castrados las nuevas sustancias químicas que se acababan de sintetizar y comercializar (androsterona, testosterona, acetato de testosterona), y encontró que la administración de las nuevas sustancias también se acompañaba de una retención de nitrógeno en el organismo.

Tres años más tarde, Kochakian (1938) observó que la inyección de ésteres de testosterona se acompañaba de una actividad biológica mucho mayor y que, además, actuaba durante más tiempo que cuando se inyectaba testosterona. El mismo autor encontró que la inyección de acetato de testosterona tenía más actividad biológica que la inyección de testosterona y que la inyección de propionato de testosterona tenía una actividad biológica todavía mayor y durante más tiempo que la de acetato de testosterona. Estos compuestos fueron inmediatamente aceptados y se comenzaron a utilizar para uso clínico a partir de esa fecha.

Al año siguiente, Kenyon y col, encontraron idénticos resultados (aumento de la retención de nitrógeno) cuando se suministraban esas sustancias a hombres eunucos. Además, también encontraron que se retenían otros elementos químicos (Na+, K+, Cl-, H2O, PO4 -3) que son necesarios para sintetizar nuevos tejidos.

Estos trabajos realizados en perros castrados y en hombres eunucos(castrados) indicaban que la hormona secretada por el testículo (testosterona) no solamente desarrollaba los caracteres sexuales secundarios y los órganos sexuales accesorios, sino que también tenía unas acciones anabolizantes prácticamente en todos los tejidos del cuerpo porque esta hormona favorece la síntesis de proteínas y aumenta la utilización de aminoácidos en el músculo (Sheffield-Moore 1999). Por lo tanto, se consideró que la testosterona era una hormona con doble actividad: androgénica y anabólica.

Una vez conocida la acción anabolizante de la testosterona y de sus derivados, se empezaron a suministrar estas sustancias a humanos no castrados que tuviesen déficits en la formación de tejidos, como por ejemplo en las mujeres que tenían un cáncer de mama. Sin embargo, la administración de testosterona no solamente producía efectos anabolizantes favorables (crecimiento de tejidos) para tratar esos déficits, sino que también se acompañaba de acciones androgénicas no deseables, como la virilización, que se observaba fundamentalmente cuando se administraba testosterona a mujeres y a niños.

El siguiente paso fue estudiar si existían algunas sustancias derivadas de la testosterona que pudiesen disociar la actividad androgénica de la actividad anabólica.
Para ello, se compararon en animales los efectos que tenía la administración de diferentes compuestos naturales o sintéticos derivados de la testosterona en el crecimiento de los músculos o tejidos (reflejo de la actividad anabólica), y en el crecimiento de los caracteres sexuales secundarios o de los órganos sexuales accesorios  (reflejo de la actividad androgénica)

La figura 1 muestra una síntesis de diferentes trabajos que estudiaron los efectos de la administración por vía oral de esteroides androgénico-anabólicos, naturales o sintéticos, en el tamaño de la próstata (reflejo de la actividad androgénica), en la retención de nitrógeno (reflejo de la actividad anabólica global), y en la hipertrofia del músculo elevador del ano(levator ani) (reflejo de la actividad anabólica muscular) de la rata.

Para comparar los diferentes esteroides se tomó como referencia la actividad androgénica y anabólica de la methyltestosterona. Se observa que algunos esteroides pueden disociar, aunque no completamente, los efectos androgénicos de los efectos anabolizantes. Por ejemplo, el stanozolol tiene, con respecto a la methyltestosterona, una actividad androgénica tres veces inferior, una actividad anabólica global (retención de nitrógeno) 3 veces mayor, y una actividad anabólica muscular 11 veces superior (figura 1). Estos resultados sugerían que para tratar las situaciones de déficit anabólico en personas que no tenían alteraciones sexuales, el stanozolol era una sustancia más adecuada que la methyltestosterona.

Estos resultados indicaban que existen algunos esteroides anabolizantes que tienen una gran actividad anabolizante y una pequeña actividad androgénica, aunque no existe por el momento ninguna molécula que pueda disociar completamente las dos actividades. Sin embargo, se denominaron esteroides anabolizantes a esas moléculas que tienen una gran actividad anabolizante, aunque también tienen una pequeña actividad androgénica.

Una vez conocidos estos efectos de los esteroides en las ratas, los investigadores estudiaron en los años 60 la actividad anabólica de los esteroides orales en el hombre. Estos estudios indicaban que era posible administrar esteroides orales de gran actividad anabólica y pequeña actividad androgénica a los humanos que presentasen déficits anabólicos. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, no existe actualmente ningún esteroide que disocie completamente las acciones anabólicas de las acciones androgénicas. Por dicho motivo Kochakian (1993) señala que es más correcto denominar a dichas sustancias “esteroides anabólico-androgénicos”, en lugar de denominarlas “esteroides anabolizantes”. Sin embargo, se les sigue llamando todavía esteroides anabolizantes.

La mayoría de los trabajos que han estudiado la actividad anabólica de los esteroides anabolizantes cuantificaron el balance nitrogenado (la retención de nitrógeno) del organismo. Según Friedl (1994) no existen estudios que hayan comparado los efectos de diferentes esteroides anabolizantes sobre la hipertrofia del músculo humano y sobre los efectos androgénicos.